CD47抗体会是肿瘤免疫领域下一个明星吗？

CD47抗体几乎一夜爆红，大家不禁思考CD47 mAbs会是下一个PD1/PD-L1吗？让我们一起来了解下CD47抗体到底是什么。

CD47是什么？

CD47也被称为整合素相关蛋白(integrin associated protein，IAP)，是免疫球蛋白超家族成员。CD47广泛的表达于细胞的表面，可与信号调节蛋白α (Signal regulatory protein α , SIRP α)、血小板反应蛋白(thrombospondin-1, TSP1)以及整合素(integrins)相互作用，介导凋亡、增殖、免疫等一系列的反应[1,2]。

CD47是"自我"信号，代表"别吃我"

人体需要20-30 trillion的红细胞，以此保持氧气有效的运输到全身各处。红细胞的生命周期较短仅有120天，每小时有100亿的红细胞生成，也有无数衰老的红细胞被巨噬细胞吞噬清除(Fig1)。

然而巨噬细胞是如何区分年轻和衰老的红细胞，只进攻衰老红细胞的机理却不为人知。

直到2000年，Oldenborg等人证实CD47是细胞表面一个重要的"self"标记，是调节巨噬细胞吞噬作用的一个重要信号。CD47可以与巨噬细胞表面SIRPα结合，磷酸化其ITIM，随后招募SHP-1蛋白，产生一系列的级联反应抑制巨噬细胞的吞噬作用。(Fig2)

年轻的红细胞表达较高的CD47向巨噬细胞释放"自己人，别吃我"的信号，而衰老的红细胞CD47下调，zui终被巨噬细胞所清除[3]。

狡猾的肿瘤细胞高表达CD47躲避吞噬

肿瘤细胞有一系列躲避人体免疫系统追杀的方案，包括分泌免疫抑制因子、下调MHC I表达，以及上调PD-L1抑制CD8+T细胞活性。

聪明的肿瘤细胞当然不会放过CD47这个的掩体。不同的研究表明，几乎所有的肿瘤细胞和组织都高表达CD47，是对应正常细胞和组织的3倍。(Fig3)

通过CD47这个"self"信号，肿瘤细胞有效的躲避了巨噬细胞的吞噬作用[4-6]。

CD47抗体的机理

机理一：

肿瘤细胞上调CD47的表达，以此欺骗巨噬细胞。那么通过CD47抗体block这个"别吃我"的信号，使巨噬细胞发挥吞噬作用，是一个非常容易理解的事情。(Fig4)

关于这个机理Forty Seven的创始人斯坦福大学的Weissman博士做了一系列的工作论证。

机理二：

Liu等人研究表明，CD47抗体治疗是通过DC细胞和CD8+T发挥肿瘤杀伤效应的。DC细胞通过CD47抗体和亲吞噬分子协同作用，吞噬肿瘤细胞，并提呈肿瘤相关抗原给CD8+T，进而发挥CD8+T对肿瘤的特异性杀伤作用[7]。(Fig5)

结合这两个机理表明CD47抗体极有可能具有同时激活天然免疫以及适应性免疫的能力。

CD47是一个理想的肿瘤治疗靶点吗？

抛开有效性先不谈，先看看安全性：

巨噬细胞发挥吞噬作用，不仅需要block CD47的"自己人，别吃我"信号，也需要钙网织蛋白(calreticulin，CRT)等“吃我”信号的协同作用。通常情况下肿瘤细胞高表达CRT而正常细胞并不表达CRT等"吃我"信号，所以尽管CD47也广泛在人的大脑皮层以及小脑等健康组织中，CD47抗体治疗在正常组织中被认为是沉默的。然而，观察Phase 1的临床数据，接受放疗和化疗后的患者会上调"吃我"信号。CD47抗体治疗后，CD47+红细胞枯竭，造成短暂性的贫血是其主要的不良反应。虽然该不良反应在临床上比较好控制，但是CD47抗体治疗是否真的对正常组织没有伤害，是目前zui为重要的一个问题[8]。

有效性问题：

动物试验中，CD47抗体对于多种肿瘤治疗皆具有显著的效果[5,8]。目前CD47抗体的人体临床试验皆在Phase 1阶段，谈论治疗效果还为时过早。CD47抗体能否到达肿瘤微环境中发挥作用，目前也未可知。

许多人都将CD47抗体看成PD1/PD-L1抗体之后，下一代肿瘤免疫抑制剂产品。

两者确实有相似之处，CD47与PD-L1都受转录因子myc的调控[9]；CD47与PD1/PD-L1都是负负得正的作用机制。

笔者认为从某些方面来讲，CD47抗体比PD1/PD-L1抗体更加具有吸引力。

首先是CD47具有更为广泛的表达，以及在所有肿瘤细胞中几乎都高表达，代表着其具有更为广谱的效应.

第二，Liu等人工作表明，CD47抗体可以介导CD8+T对肿瘤的特异性杀伤作用[7]。PD-1、CTLA-4等肿瘤免疫抑制剂之所以仅对一小部分发挥作用，也许一个重要的原因就是PD-1/CTLA-4抗体，无法形成肿瘤特异性的T细胞priming[10]。

CD47抗体目前的研发格局

CD47抗体项目都处在早期，产品竞争也没有那么激烈。

根据BioCentury数据显示，共有3个CD47抗体项目处于Phase 1阶段、1个处于IND阶段，以及4个临床前阶段。(Fig6)

目前处于Phase 1的三个药物分别为Forty Seven的Hu5F9-G4、Celgene的CC-90002(来自Inhibrx，原代码为INBRX-103)以及Trillium的TTI-621。1期临床数据会在2016年年底以及2017年陆续揭晓。

值得一提的是，Trillium Therapeutics的CD47抗体项目为SIRPαFc融合蛋白，与Hu5F9-G4具有相类似的CD47亲和力(nM级别)。而SIRPαFc具有两大优势: 首先是其分子量更小约80kDa，相对于抗体分子的150kDa具有更好的穿透性和组织分布性；其次SIRPαFc对于红细胞的亲和力要远远低于Hu5F9-G4，表明其可能具有更好的安全性。

在CD47抗体的肿瘤治疗领域，Trillium Therapeutics的SIRPαFc融合蛋白也许会有差异化的优势。

另外，进展较快的还有novimmune的NI-1701，计划于2017年的上半年开展Phase 1临床试验。

NI-1701是CD19与CD47的双特异性抗体，通过CD19靶向肿瘤细胞，并阻断CD47的"别吃我"信号，同时利用Fc片段招募巨噬和NK等细胞发挥肿瘤杀伤作用。

CD19增加了NI-1701的特异性，保证了其安全性，但是相对来说也影响了其作用的广谱性。NI-1701很难应用至B淋巴细胞肿瘤以外的肿瘤治疗中。